作者：钟燕

医院儿童保健所

摘自《中国当代儿科杂志》年第5期

中枢性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）是儿科常见的内分泌疾病，其发病率呈逐年增加趋势，研究表明其发病率在1/~1/，女童高于男童。对于女童而言，80%以上为特发性中枢性性早熟（idiopathiccentralprecociouspuberty，ICPP），男孩则反之，80%以上是由中枢器质性病变引起。中国沿海地区儿童的性早熟发病率为0.38%，其中女性性早熟发病率较高，为0.67%，上海地区的性早熟发病率为/万。在中国内地，九江市儿童性早熟发病率为0.68%，其中女童高达1.25%，男童为0.11%；在郑州地区，发病率高达0.74%。近几年儿科内分泌专家根据性早熟患儿性发育进程及生长速率又将ICPP分为快速进展型、缓慢变化型及生长相对迟缓型3种形式。除缓慢进展型CPP患儿外，因骨成熟加速的快速进展型和因性腺轴与生长轴分离的生长相对迟缓型CPP患儿若不及时诊治，将导致其成年终身高较低，造成学习、就业等诸多不便；但对于体重的影响尚不确定；而对于女童而言，过早出现第二性征，甚至月经来潮，会产生如不安和恐惧等心理行为问题。另外，国内外学者通过长期观察发现它可提高某些疾病的风险性，如多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS），现就目前CPP对儿童体格及性发育的影响进行综述。

1.1　　CPP对儿童身高的影响

CPP导致下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadalaxis，HPGA）启动，儿童提前进入青春期，骨骼发育加速，最终导致患儿骨骺过早闭合，生长时期缩短，从而影响患儿的成年身高。而造成骨骼成熟加速的原因可能与CPP患儿体内性激素、胰岛素生长因子1（insulinlikegrowthfactor1，IGF-1）和胰岛素结合蛋白3（insulinlikegrowthfactorbindingprotein-3，IGFBP-3）等的水平升高密切相关。Peamrudee等发现CPP患儿成年身高明显低于预测成年身高（.8±5.6cmvs.2±9.8cm）。且顾再研等对CPP患儿随访，发现在月经初潮后其身高增长速率较正常发育的同龄儿明显下降。但随着研究的进一步深入，学者们发现并不是所有的CPP患儿的终身高均会受到影响，其中缓慢进展型的CPP，由于骨骼生长速率缓慢，对儿童身高的影响不大，而快速进展型因骨成熟加速，生长相对迟缓型因骨骼生长迟滞，性腺轴与生长轴呈现分离状态，导致患儿的身高受到很大的影响。当然CPP对儿童的身高影响程度存在差异，其与发病年龄、骨龄超前程度、性激素、体质指数（bodymassindex，BMI）密切相关。

1.2CPP对儿童体重的影响

目前更多的证据表明肥胖是CPP的危险因素之一，因此学者们提出临界体脂学说，即只有体脂达到最低阈值才能维持正常的月经周期和触发青春期，尤其对于女童而言，根据Rosenfield等调查发现，高BMI的女童月经初潮平均年龄为10.2岁，比正常BMI的女童要提早10个月。而学者们通过临床观察发现CPP女童的体重、BMI、脂肪量（fatmass，FM）及FM%较正常同龄正常儿童高，且发育时间与BMI密切相关。但肥胖对于男童性发育的影响尚存在争议性；多数学者研究认为肥胖会导致儿童性发育延迟，但有学者提出了不同的意见，Laron通过研究发现两者并无明显相关性，Kaplowitz等发现肥胖男童的性发育启动时间有提前现象。与此同时，人们也发现与肥胖密切相关的体内激素—瘦素的水平在CPP患儿明显高于正常同龄儿，有研究表明它可能是青春期启动因子之一。在青春期启动后，Kaplowitz等提出因儿童体能能够产生足够的性甾体类激素，可以促进脂肪的增加，所以使儿童体重明显增加也是有可能的。近来，学者们发现CPP患儿体内存在胰岛素抵抗的现象，余丽蓉等也证实ICPP患儿合并超重或肥胖者与胰岛素抵抗存在相关性，CPP患儿体内这一现象的存在是否会促进其体重的增加尚未明确。由于CPP和肥胖两者存在共同的神经内分泌调节，因此对于CPP对儿童体重的影响仍需要进一步深入的研究。

CPP是引起儿童性发育异常最常见的疾病之一。由于CPP患儿体内HPGA轴提前启动，在促性腺激素释放激素的刺激下促性腺激素的释放使得性激素水平明显升高，女童主要为黄体生成素（luteinizinghormone，LH）、卵泡刺激素（follicularestrogenhormone，FSH）及雌二醇（estrogen，E2），尤其是LH水平；男童则表现为睾酮。正由于性激素的刺激，儿童内外生殖器和第二性征提前出现。虽然CPP患儿在青春期启动后发育规律同正常青春发育的儿童，但蔡德培等提出由于性早熟患儿性发育时间较短，故其内生殖器官的发育可能较不成熟，容积也较小。此外，近年来有研究表明CPP出现如“多囊卵巢综合征”等疾病的可能性增大，其原因可能与CPP患儿体内内分泌环境如IGF-I、胰岛素、Kisspeption等水平增高，Ghrelin降低，胰岛素抵抗的出现等一系列改变相关；既往国外学者报道月经初潮过早出现会提高乳房肿瘤的发生。

3CPP治疗对体格、性发育的影响

促性激素释放激素类似物（gonadotropinreleasinghormoneanalogue，GnRHa）是国际上公认的治疗CPP最主要的药物，其应用开始于年，但并非所有的CPP均需要治疗，对于9岁的男性患儿；8岁有第二性征快速发育迹象的女性患儿，即线性生长、骨骼成熟和第二性征发育均加速者；预测成人身高低于正常2个标准差（standarddeviation，SDS）的患者应进行治疗；目前在临床上通过LH、骨龄、生殖系统B超对治疗效果进行监测，但在监测过程中仍存在许多问题，因此治疗后监测的最优政策仍需长期研究。而治疗效果的评价主要体现在对身高的改善程度，当然还应包括对儿童的体重、生殖功能及骨骼发育的影响。

3.1对身高的影响

GnRHa治疗能有效改善CPP儿童的成年身高是无可置疑的，治疗的效果与治疗开始的年龄是密切相关的，其治疗的年龄越小，效果就越明显。Allali等研究表明治疗后CPP患儿平均成年身高超过预测成年身高2.2cm；而在治疗过程中，Lee等发现患儿存在生长过度减速的情况，在治疗前、治疗后的第一年、第二年里其生长速率分别为10.6、5~6、4~4.5cm/年。Massart等也得到了相同的结论。Fuld等进一步提出在不同的剂量之下生长速率所受到的影响程度是不同的，在治疗的第一年，7.5mg/月组的生长速率为6.1±1.7cm/年，11.25mg/3月组为6.0±1.6cm/年，22.25mg/3月组为5.4±1.8cm/年；第二年生长速率均有所下降，7.5mg/月组为5.3±1.6cm/年，11.25mg/3月组为5.1±1.9cm/年，22.25mg/3月组为4.4±0.8cm/年。关于GnRHa引起生长过度减速的机制尚不明确，马华梅等发现治疗第二年的生长速度与发病年龄、治疗开始及第一年末的骨龄、年龄负相关，提出其原因可能为长骨干骺端过度老化所致。而目前大多数学者们认为其可能机制是GnRHa治疗抑制性激素的产生，影响性激素对骨的直接促增殖作用有关。这一点在临床上也得到了验证，学者通过GnRHa与蛋白同化类固醇激素合用可有效改善生长减速情况。随着越来越多的研究证实HPGA轴与下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素样生长因子轴（GHRH-GHIGF）存在相关作用，Brito等提出性激素被抑制后，可能影响了性激素间接对促生长轴的正性诱导作用，同时也影响肝脏生长激素受体及相关的生长激素结合蛋白的分泌。虽然在出现生长减速者并未发现明确的GHRH-GH-IGF轴的改变，在临床上却发现运用GnRHa和重组人生长激素（re







































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